Hogyan befolyásolja a vastagbélrák túlélését a PIK3CA gén mutációja?
Mivel az immunhisztokémiai próbák standardizálása nehéz, más, jobban egységesíthető kimutatást biztosító biomarkerekre lenne szükség a vastagbélrák prognosztikai megítéléséhez. Egy amerikai munkacsoport az adjuváns acetil-szalicilsav kezelést is befolyásoló markert talált.
Számos megfigyeléses és randomizált, kontrollos vizsgálat vetette fel az acetil-szalicilsav kolorektális neopláziákra vonatkozó protektív hatását. A vastagbélrák diagnosztizálása után alkalmazott acetil-szalicilsavval kapcsolatban kimutatott kedvező kimenetel pedig azt veti fel, hogy adjuváns terápiaként is ígéretes. Egyre több adat utal arra, hogy a vastagbélrák heterogén betegségcsoport, amely potenciálisan eltérő módon reagál a kezelésre. A diagnózis megállapítása után adott acetil-szalicilsav túlélésre gyakorolt hatása, úgy tűnik, a PTGS2 (ciklooxigenáz 2) tumorexpresszió szerint eltérő. Az ezt meghatározó, patológiai laboratóriumonként eltérő immunhisztokémiai próbák standardizálása jelentette nehézségek miatt más – jobban egységesíthető kimutatást biztosító – molekuláris biomarkerekre lenne szükség az olyan betegek jobb azonosítása érdekében, akiknél előnyös lehet az acetil-szalicilsav terápia.
A foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3K) szignalizációnak fontos szerepe van a karcinogenezisben. Felülszabályozásával többek között fokozódik a prosztaglandin E2-szintézis, aminek révén a vastagbélráksejtekben gátlódik az apoptózis. Az acetil-szalicilsav úgy lehet képes a rákos folyamat befolyásolására, hogy a PI3K központú kóros folyamat blokkolásán keresztül szuppresszálja a rákos sejtek növekedését és elősegíti a vastagbélráksejtek apoptózisát.
Az itt ismertetett vizsgálat (Liao X et al. Aspirin Use, Tumor PIK3CA Mutation, and Colorectal-Cancer Survival. NEJM 2012;367:1596-606) szerzői azt a hipotézist vizsgálták meg, hogy a kolorektális daganatok 15-20%-ában jelen lévő PIK3CA (a foszfatidil-inozitol-4-5-biszfoszfonát-3-kináz enzimet kódoló) gén mutáns és vad típusainak jelenlétekor eltérő az acetil-szalicilsav hatása. A hipotézis bizonyításához az országos amerikai kohorszvizsgálatok eredményeit használták fel.
Módszer és eredmények
A szerzők két prospektív kohorszvizsgálat, a 121 700 nő bevonásával végzett Nurses’ Health Study (NHS, bevonás: 1976), valamint az 51 500 férfi bevonásával végzett Health Professionals Follow-up Study (HPFS, bevonás: 1986) adatait használták fel. A résztvevők kétévente töltöttek ki követésükhöz kérdőíveket (életmódjukról, újonnan diagnosztizált betegségeikről stb.). A vastagbélrákban megbetegedettek esetében szövetmintákat kértek a beteget ellátó kórháztól, rögzítették a beteg acetil-szalicilsav-használatának részleteit, valamint a túlélésére és halálára vonatkozó adatokat.
A tumor részletes patológiai-szövettani adatai a túlélési adatokkal együtt összesen 1097 vastagbélrákos beteg esetében álltak rendelkezésre, és közülük 964 esetében volt információ arról, hogy fennáll-e vagy sem PIK3CA-mutáció. A betegek állapotának alakulását 2011 januárjáig követték.
Azok körében, akiknél fennállt a PIK3CA mutáció, az acetil-szalicilsavnak a diagnózis megállapítása utáni rendszeres alkalmazása összefüggést mutatott a jobb rákspecifikus túléléssel (többváltozós elemzéssel kapott hazárd arány: 0,18; p < 0,001) és a teljes túlélés is jobbnak mutatkozott (0,54; p=0,01). Ezzel szemben, ha a PIK3CA vad típusát találták a szövettani mintában, az acetil-szalicilsav hasonló alkalmazása egyik említett mutatót sem befolyásolta szignifikánsan (a többváltozós elemzéssel kapott hazárd arányok: 0,96 és 0,94, egyik sem szignifikáns).
Következtetések
Az acetil-szalicilsav rendszeres, a vastagbélrák diagnosztizálása utáni alkalmazása PIK3CA mutáció fennállása esetén megnöveli a túlélést, a mutáció hiányában viszont nem. A PIK3CA mutáció tehát prediktív molekuláris biomarkerként szolgálhat, amely alapján dönthetünk az adjuváns acetil-szalicilsav-kezelés bevezetéséről. A jelen molekuláris patológiai epidemiológiai vizsgálat során kapott adatok arra utalnak, hogy már viszonylag kis acetil-szalicilsav-adag képes meghosszabbítani a túlélést PIK3CA-mutáció fennállása esetén.
A szerzők egy korábbi vizsgálata már kimutatta, hogy a vastagbélrák felismerése után adott acetil-szalicilsav képes csökkenteni a mortalitást, különösen azoknál, akik daganata PTGS2- (ciklooxigenáz 2) pozitív. A jelen vizsgálat ezt úgy erősítette meg, hogy kimutatta, az acetil-szalicilsav hatása erősebb, ha PIK3CA mutáció és PTGS2-pozitivitás egyaránt fennáll.
