21 napos intenzifikált kezelés jelentősége és a lehetőségeink azon túl a VTE akut kezelésében

A vénás thromboembolia (VTE) éves incidenciája hazánkban 90-130/100.000 lakos, de a MVT számos esetben rejtve marad, illetve annak csak súlyos korai szövődménye a pulmonalis embolia, illetve késői következménye, a postthrombotikus syndroma illetve a pulmonalis hypertonia kerül felismerésre. A betegség fiatal korban is gyakori, de az 50-60 éves kor felett a száma exponenciálisan növekszik. Ökölszabályként elfogadhatjuk, hogy a VTE hátterében fiatalabb korban elsősorban thrombophiliát, idős korban malignus betegséget kell keresnünk. Jellemző, hogy a betegség hajlamos recidívára, az első 5 évben 24 %-ban, 8 éven belül 30 %-ban. Mindez a diagnosztika és a terápia elégtelenségére utal.

A VTE konzervatív kezelése három pilléren alapul:

• Az akut thrombus feloldása (thrombolízis),
• a folyamat progressziójának/recidivának megakadályozása (anticoaguláció) és
• a szervült thrombus okozta occlusio megszüntetése (rekanalizáció).

Az elmúlt néhány évben az új oralis anticoagulánsok megjelenése hozott jelentős változást ebben. Direkt hatással bírnak az alvadási kaszkád pontjaira (direkt Xa és thrombin gátlók). NOAC-nak (new oral anticoagulant) vagy újabban DOAC-nak (direct oral anticoagulant) nevezzük őket. Megjelenésükhöz új multicentrikus vizsgálatokat végeztek, így pontosabban megismertük a thrombotikus és a rekanalizációs folyamatok kinetikáját, a haemodinamikai eltérések jelentőségét a kezelés módjára és időtartamára.

A különböző készítményekkel történt nagy vizsgálatok alapján az anticoaguláns kezelés megkezdésének többféle módja körvonalazódik.

• A klasszikus módszer az LMWH ölelkező alkalmazása (bridging) a K vitamin antagonistákkal - VKA - a terápiás INR szint eléréséig.

A DOAC-ok a VKA-al szemben gyorsan hatnak, így nincs szükség az ölelkezésre/átfedésre.

• Vannak készítmények, amelyek adását kezdeti LMWH 5-10 napos adását követően váltják át közvetlenül (swiching) DOAC-ra (dabigatran, edoxaban)
• a leginovatívabb megoldás, ahol nem kötelező LMWH adása (single drug approach = egy-gyógyszeres megoldás), de a kezelés megkezdésekor (rivaroxaban esetén 3 hétig, apixaban esetén 10 napig) nagyobb dózis adását tartották szükségesnek.

Bár a vizsgálati eredmények lassan minden DOAC készítménnyel rendelkezésre állnak már, azonban jelenleg a világon a VTE kezelésében messze a legnagyobb gyakorlattal a rivaroxaban kezeléssel rendelkezünk. Ennek megfelelően ezen készítménnyel történt vizsgálati eredményekkel világítjuk meg azokat az úttörő szempontokat, amelyek a kezdeti kezelési sémák alapjául szolgálhattak, de láthatjuk a koncepció megerősítését a rivaroxaban engedélyezését követő tapasztalatokból is. 

A rivaroxaban terápiás ajánlása szerint a VTE észlelését követően azonnal megkezdhető az oralis készítmény alkalmazása 2x 15 mg-os dózisban, melyet 3 hétig kell folytatni. Ezt követően a dózis napi 1x 20 mg-ra csökkentendő.  

A kérdés tehát egyrészről az, hogy miért kell kezdetben nagyobb dózis (illetve más készítmények esetében miért nem választották már kezdésként az új készítményt), másrészről miért módosították 21 nap után a rivaroxaban esetén a napi 2x alkalmazást napi 1x adásra.

A válaszhoz az alábbi közlemények adhatnak segítséget.

Kearon meghatározó cikke a vénás tromboembolia természetes lefolyása alapján sok egyéb fontos ismeret mellett arra hívja fel a figyelmet, hogy a kórkép korai szakaszában a VTE progressziója, illetve recidiva kialakulása jelentősen magasabb. Ennek eredménye egyébként az, hogy nincs olyan ajánlás, ami az anticoaguláns kezelés felfüggesztését 3 hónapnál korábbra tenné. ⁽¹⁾

Egy másik közlemény arra hívta fel a figyelmet, hogy a végig azonos dózisú IIa gátló ximelagatran mellett a korai időszakban magasabb volt a progresszió illetve visszatérő VTE esemény. ⁽²⁾

Feltehetően ennek a vizsgálatnak a negatív tapasztalatai miatt maradt számos más  DOAC vizsgálat a klasszikus kezdeti LMWH kezelés mellett, hiszen tudjuk azt, hogy megfelelő  anticoagulálás mellett eredményesebb lehet a korai spontán rekanalizáció, ami alapvetően az endogen fibrinolytikus rendszer működésén (vagy az általunk indikált a fibrinolytikus kezelésen)  alapul. 

Manapság többet tudunk már a késői rekanalizáció pontosabb mechanizmusáról is, ami egy lassú és sokkal kevésbé eredményes folyamat. Úgy vélhetjük tehát, hogy a VTE kezdeti kezelési ideje egyfajta „aranyidő”, aminek kihasználása a beteg további sorsát alapvetően meghatározza.

A rivaroxabannal elvégzett dózis meghatározó vizsgálatok igazolták azonban azt a bátor megközelítést, mely alapján a „single drug approach” terápiás ajánlás meghozható volt. Belátható, hogy a betegellátás szempontjából milyen nagy horderejű lépés az, hogy az injekciós kezelés helyett hatásos, kontrollt alig igénylő orális terápiát alkalmazhatunk.

A döntés igen megalapozott volt. Egyrészről a thrombosis/rekanalizáció mértékét részletes kompressziós ultrahang vizsgálat segítségével értékelték (CCUS - Complete Compression Ultrasound) ⁽³⁾. A módszer igen fontos, hiszen szakít azzal a hagyománnyal, hogy elegendő a lágyékhajlatban és a poplitealis árokban elvégezni a vénák összenyomási kísérletét (CUS), hanem részletesen végig kell vizsgálni az egész alsó végtagi/kismedencei vénás rendszert hasonló módon. Így pontos információnk lehet a thrombosis kiterjedéséről, a rekanalizáció mértékéről. Ilyen mértékű ellenőrzés széleskörűvé tétele segíthet abban is, hogy a kezelés hosszát, megszakításának idejét objektívebben határozzuk meg.   

Ezen ellenőrzés mellett határozták meg tehát azt a szükséges rivaroxaban dózist, ami mellett nem alakul ki progresszió/recidiva, másrészről nem növekszik meg a vérzés veszélye sem. ⁽⁴⁾  

Nagy betegpopulációt érintő pharmakokinetikai vizsgálatok alapján dönthettek arról is, hogy 21 nap után át lehet térni a napi 1x dózisra, mely igen fontos, mert a gyógyszerekhez köthető adherencia hosszú távon rosszabb napi többszöri gyógyszeradagolás mellett. ⁽⁵⁾  

Jelenleg az ajánlások nem kevesebb, mint 3 hónapos anticoaguláns kezelést írnak elő, de ez a gyakorlatban inkább fél-egy évet jelent. Ezt követően a kezelés folytatása csak néhány esetben volt indokolt (magasra terjedő trombózis, ha a kiváltó ok továbbra is fennáll, súlyos trombophilia – elégtelen rekanalizáció  –  vagy ismételt trombózis esetén).

A DOAC-al végzett kiterjesztett vizsgálatok (pl. Einstein–extension study) igazolták azonban, hogy az anticoaguláns kezelés folytatása olyan esetekben is megelőzi a recidivát, amikor egyébként a korábbi elvek szerint már elhagytuk volna azt, így elképzelhető a terápiás ajánlás kiterjesztése akár több évre is.

Napjainkban tehát a thrombotikus folyamat kinetikájának jobb megismerése a rivaroxaban segítségével hatékony, de egyúttal kényelmesebb terápiát ad a kezünkbe, amit lehet, hogy a jelenleginél sokkal hosszabb ideig kell majd alkalmaznunk.  

Ehhez nyújt segítséget a vénás keringési elégtelenség, a rekanalizáció mértékének pontos felmérése, rendszeres ellenőrzése például a számszerűsíthető CCUS vizsgálat alkalmazásának széleskörűvé tételével.

Emellett egyre jobban megismerjük a korai (thrombolysis) mellett a késői rekanalizáció pontos mechanizmusát ⁽⁶⁾, így az anticoaguláns kezelés hatékonyságának emelése mellett ezen igen bonyolult folyamatok befolyásolása segíthet majd a személyre szabott kezelés kialakításában, a korai mellett a késői szövődmények eredményesebb elkerülésében is.

Irodalom:

1, Kearon: Natural History of Venous Thromboembolism. Circulation 2003;107:I-22–I-30.

2, Fiessinger JN et al.: Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005;293:681–689.

3, Schwarz T. et al.:   Interobserver Agreement of Complete Compression Ultrasound for Clinically Suspected Deep Vein Thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2002 8: 45

4, Agnelli G et al: Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study. Circulation 2007;116:180–187

5, Mueck W et al: Rivaroxaban: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention. Clin Pharmacokinet 2011;50:675–686.

6, Prakash S. et al.:   Leukocytes and the Natural History of Deep Vein Thrombosis: Current Concepts and Future Directions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:506-512