medical tribune
10
gyógyítás�
az össz-tau és a foszforilált tau (p-tau).
Ezek a proteinek az amiloidplakkok és a
neurofibrilláris kötegek legfőbb összete-
vői. Az amiloid-β42, az össz-tau és a p-tau
szenzitivitása és specificitása egyenként
80-90
százalék közötti tartományba esik,
azaz pontosságuk a rutindiagnosztikáét
nem haladja meg, viszont e markerek
Mi újság az AK diagnózisát
segítő biomarkerekkel?
A liquor képezi az AK biomarkereinek
elsődleges forrását, hiszen a liquor
számos fehérjéje és metabolitja köz-
vetlenül az agy belső környezetéről ad
információt. Típusosan három fehér-
je képezi az AK liquor-biomarkerek
gold standardját, ezek az amiloid-β42,
keletkeznek, amelyek közül a többnyi-
re gömb formájú kisebbeket (ezek kb.
százas-ezres nagyságrendű fehérjemo-
lekulát tartalmazó egységek) az adott
fehérje „oligomerjeinek” hívjuk. Az akár
többmilliómolekula összekapcsolódá-
sával létrejövő nagyobbak, amelyek az
amiloidplakkok és tau-kötegek alkotói,
a jellegzetes fonalas szerkezettel rendel-
kező „fibrillumok”.
A betegség molekuláris szintű kuta-
tásában az utóbbi tíz évben szilárdult
meg az az álláspont, ami szerint a kezdeti
szakaszra jellemző kóros folyamatokért
(
a sejt energiaháztartásának felborulása,
illetve az egyes neuronok programozott
sejthalál következtében történő pusztu-
lása) a kisebbméretű oligomerek tehetők
felelőssé. Anagyobb fibrillumokmegjele-
nése az előrehaladott stádiumban jellem-
ző, amikor az idegrendszer károsodása
már visszafordíthatatlan. Ezért azAKku-
tatásának jelenlegi célpontja nema kétféle
fehérje fibrilláris aggregátuma, hanemaz
amiloid-, illetve tau-oligomerek.
a cofilin, továbbá az amiloid-prekurzor-
protein génjeinek átírása. Ez azt sejteti,
hogy stressz hatására bizonyos gének és
fehérjék indukciója következik be, ame-
lyek szintje emelkedett azAKesetén is, és a
stressz tovább ronthatja azAK folyamatát.
A klinikánkon folyó kutatásokmásik
érdekes megfigyelése, hogy az AK bizo-
nyos gyógyszerei befolyásolják a zsír-
szövetből felszabaduló adipocitokinek
(
leptin, adiponektin) szintjét, feltehető-
en így is szerepet játszanak a demencia
kezelésében. Munkacsoportunk másik
vizsgálata szerint az AK terápiájában
használatos donepezilkezelés a betegek-
nél a szérumleptinszint csökkenését és az
adiponektin szintjének növekedését ered-
ményezte. Mostanáig nemvolt ismeretes
a donepezilnek a szérumadiponektin-
szintre kifejtett szabályozó hatása, pedig
ez a hormon hat a tanulási-emlékezési
folyamatokra is.
Az is fontos új megfigyelés, hogy a
gyulladásos folyamatokhoz kapcsolható
hiperszenzitív reakció is alakítja az AK
patológiáját. A gyulladásos citokinek
fokozott agyi expressziója szintén hat
a tanulási-emlékezési folyamatokra, és
terápiás jelentősége is lehet.
Az Alzheimer-kór korai
felismerésének jelentősége
A betegség diagnosztizálásakor már
olyan visszafordíthatatlan változások
következtek be az agy szerkezetében,
amelyek a jelenleg rendelkezésre álló
gyógyszerekkel nemkorrigálhatók, csak
tüneti kezelésre nyílik lehetőség. Ezért
különösen fontos olyan diagnosztikai
eljárások kidolgozása, amelyekkel a be-
tegség nagy biztonsággal még a korai
fázisban felismerhető lenne.
A háttérben álló molekuláris
mechanizmus
Az amiloidplakkok és a tau-kötegek az
adott fehérjék aggregációjával jönnek lét-
re, ami több azonos fehérjemolekula egy-
mással való kölcsönhatását és asszociáci-
óját jelenti. Az aggregáció folyamatában
különbözőméretű fehérjeasszociátumok
Miért fontos beszélni a demenciáról, ezen
belül is leginkább az Alzheimer-kórról?
A WHO becslése szerint 2012-
ben világszerte 35,6 millió ember élt
demenciával, a többségük Alzheimer-
kórral. Megfelelő kezelés vagy megelő-
zés nélkül ez a számvárhatóan 20 évente
megduplázódik.
A 85 év feletti korosztálybanminden
második ember szenved demenciában
vagy enyhe kognitív zavarban, ami a
szellemi hanyatlás prodromális fázisá-
nak tekinthető. Az a tény, hogy a legtöbb
fejlett országban az átlagosan várható
élettartam eléri vagy meghaladja a 80
évet, azt jelzi, hogy a demencia válik az
agy öregedésének végsőmegnyilvánulási
formájává.
Mely folyamatok vezetnek
az AK kialakulásához?
Az AK két legfőbb neuropatológiai jel-
lemzője, a szenilis (amiloid) plakkok és
a neurofibrilláris kötegek (tau-kötegek)
az életkor előrehaladtával megtalál-
hatók az emberi agyban, évekkel a
neurodegeneratív betegség esetleges
manifesztációja előtt. Mindez azt sej-
teti, hogy az öregedés az AK egyik leg-
fontosabb kockázati tényezője. Ma már
egyetértés van a tekintetben, hogy ezek a
patológiás struktúrák, ha nem is közvet-
len kiváltói az AK tüneteinek, de lényeges
szerepet tölthetnek be a patogenezisben.
A legújabb felismerések szerint a
β-amiloid autoaggregációs hajlamánál
fogva először intracellulárisankumulálód-
va neuronális károsodást és agyi amiloid-
angiopathiát okoz. A következményes
mitokondriális diszfunkció, amely reaktív
oxigénszármazékok (ROS) felhalmozódá-
sával jár, szerepet játszhat ezekben a korai
eseményekben. AzAKkésőbbi szakaszá-
ban a plakkok a tau hiperfoszforilációját
segítik elő, neurofibrilláris kötegek képző-
dését váltva ki, amelyek további sejtkáro-
sodáshoz vezetnek.
A klinikánkon zajlott vizsgálatok arra
utalnak, hogy patkányoknál a krónikus
stressz hatására a hippokampuszban a
citoszkeletális fehérjék közül nő a β-aktin,
Kutatások a Szegedi Tudományegyetemen
Kórjelenség vagy korjelenség: az Alzheimer-betegség
Puskás Ferenc, Ronald Reagan, Agatha Christie, Peter Falk… és
folytathatnánk a sort. Mi a közös valamennyiüknél? Mindannyian
Alzheimer-kórral élték le életük utolsó éveit. Hol tart most az
Alzheimer-kór kutatása és gyógyítása hazánkban és a világban?
Az enyhe kognitív zavar
és a korai demencia tünetei
1.
memóriavesztés
2.
a végrehajtó működések zavara
3.
mindennapi tevékenységek terén:
gyenge teljesítmény a korábbi szabadidős tevékenységek
során
nehézségek járművezetés során
vásárlás kapcsán jelentkező problémák
4.
a nyelvhasználat zavara – szótalálási nehézség, körülírás
(
keresett szó helyett a fogalom leírása), beszéd akadozása
Amiloid-hipotézis:
az intracelluláris amiloid aggregátu-
mok toxikusak; ezek később, a neuron pusztulásával fő-
ként
β
-
amiloid peptidből álló, extracelluláris elhelyezkedésű
plakkokká alakulnak.
Tau-hipotézis:
az elsősorban tau-proteinből felépülő
neurofibrilláris kötegek bénítják az intracelluláris transzpor-
tot és a citoszkeletont; kialakításukban az amiloidtoxicitás
is szerepet játszik.
Folytatás a 11. oldalon
