Autoimmun betegség-e a narkolepszia?

A 2009-es influenza-pandémia során alkalmazott egyik oltás szövődményeképp az észak-európai országokban megnövekedett a narkolepszia előfordulása, aminek hátterét azóta is több kutatócsoport igyekszik feltárni. Korábban hírt adtunk egy Science-tanulmányról, amit azóta visszavontak, most azonban napvilágot láttak egy sokkal megalapozottabb vizsgálat eredményei – a tanulmány szerzői között hat magyar kutatót is találunk (Adori Csaba, Vas Szilvia, Horváth Beáta, Kostyalik Diána, Kalmár Lajos, Bagdy György).

Svéd–finn–magyar kooperáció eredményei láttak napvilágot a Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) szeptemberi számában (Narcolepsy patients have antibodies that stain distinct cell populations in rat brain and influence sleep patterns). Magyar részről a Semmelweis Egyetem Gyógyszerhatástani Intézetének, az MTA–SE Neuropszichofarmakológiai és Neurokémiai Kutatócsoportjának és az MTA TTK Enzimológiai Intézetének munkatársai vettek részt a közös munkában.

Mint arról korábbi cikkünkben beszámoltunk, az Észak-európai országokban 2009-ben a gyermekek többségét beoltották influenza ellen, és azok között, akik a GlaxoSmithKline azóta visszavont, Pandemrix nevű oltóanyagát kapták, kétszeresre nőt a narkolepszia kialakulásának valószínűsége. Több kutatócsoport is igyekezett kideríteni az összefüggés hátterében álló okokat, a nagy előrehaladásként ünnepelt Science-cikket azonban, amely az influenzavírus egy felszíni antigénje és az orexin/hipokretin nevű agyi ingerületátvivő közötti hasonlóságon alapuló autoimmun reakcióban vélte felfedezni az okokat, azóta visszavonták, mivel eredményeit nem sikerült megismételni.

A PNAS legutóbbi számában megjelent, magyar közreműködőket is felsorakoztató tanulmány azonban jóval alaposabb vizsgálatok alapján készült; az alábbiakban röviden bemutatjuk megállapításait.

A narkolepszia krónikus neurológiai megbetegedés, amely ellenállhatatlan nappali álmosságrohamokkal (hiperszomnia) és zavart éjszakai alvással jár, tünetei közé tartozik a kataplexia (az izomtónus hirtelen csökkenése érzelmi behatásra), a hipnagóg hallucinációk vagy az alvási paralízis (amikor az elme már ébren van, de az izmaitmégnem tudja mozgatni az illető). A 12-16 éves kor körül induló narkolepszia100.000-ből 25-50 embert érint, fizikai és mentális tünetei révén súlyosan rontja az életminőséget.

A narkolepszia egyik fő jellegzetessége az orexin/hipokretin nevű agyi ingerületátvivő/peptidhormon szintjének drasztikus csökkenése, aminek hátterében állhat az alvás-ébrenlét ciklus szabályozásában részt vevő peptidhormont termelő idegsejtek pusztulása vagy az orexin-expresszió szelektív downregulációja. Az orexinszint csökkenésének és a narkolepszia kialakulásának okai jelenleg ismeretlenek, sok kutató azonban autoimmun eredetre gyanakszik.

A 2011-es influenza-pándémia idején Pandemrix-szel oltott finn és svéd gyermekek és serdülők körében a narkolepszia kialakulásának kockázata 12,7, illetve 7,5-szeresére növekedett. Habár ritkán fordul elő, de az arra fogékonyakban az oltások bizonyítottan kiválthatnak autoimmun betegséget (Israeli és munkatársai, Guillain-Barré syndrome—a classical autoimmune disease triggered by infection or vaccination. Clin Rev Allergy Immunol 42(2):121–130), ezért a jelen ismertetőnkben bemutatott tanulmány szerzői másokkal együtt úgy vélték, hogy a Pandemrix-oltás kiválthatja a laterális hipotalamusz orexin-termelő sejtjei ellen támadó autoantitestek létrejöttét. A hipotézis tesztelése érdekében a kutatók vakcinált és nem vakcinált narkolepsziás finn betegek (89 fő), egyéb alvászavarban szenvedő betegek (52 fő), valamint kontrollok (137 fő) autoantitestjeit vizsgálták meg (a humán szérummal kezelt patkányagyakat immunhisztokémiai módszerekkel vizsgálták, így mutatva ki a humán szérumban esetlegesen előforduló antitestek kötődését a kísérleti állatok agysejtjeihez), majd több jól elkülöníthető festődési mintázatot detektáltak, ezekből a három legígéretesebbet fenotipizálták, és a legfontosabbnak mutatkozó autoantigént azonosították. Végül a narkolepsziás betegek szérumából nyert IgG-kivonatot patkányok agykamrájába injektálva kimutatták annak alvás-ébrenléti ciklust befolyásoló hatását.

Az orexintermelő neuronok nem festődtek meg, azaz nem kötődött hozzájuk autoantigén – a narkolepszia hátterében tehát nem sikerült az orexintermelő neuronok autoantigének által kiváltott pusztulását kimutatni. Azonban felmerült három másik sejtcsoport szerepe:
A: a narkolepsziás és az egyéb alvászavarban szenvedő betegek széruma megfestette a hipotalamikus melanin-koncentráló hormont (MCH) és proopiomelanokortint (POMC) termelő neuronokat. Az MCH/POMC-neuronok festődésén kívül két másik festődési mintázat is megjelent.
B: a GABA-erg kortikális interneuronok és
C: a globus pallidus neuronjai is kötötték a humán szérum antitestjeit – ezen idegsejtek festődése azért különösen érdekes, mert a legújabb vizsgálatok szerint a GABA-erg kortikális interneuronoknak és a globus pallidus neuronjainak is szerepük lehet az alvás-ébrenlét szabályozásában.

A három festődési mintázat (A, B, C) valamelyikét a narkolepsziás betegek 27%-a esetében lehetett kimutatni (89 főből 24 esetében), vagyis a narkolepsziás betegek több mint negyede esetében kimutathatók antitestek, valószínűleg autoantitestek. A kutatók értékelése szerint az A típusú kötődési mintázat - az MCH/POMC-neuronok festődése – és a narkolepszia kapcsolata tűnt a legrelevánsabbnak, ezért a kutatók azonosították a festődést okozó autoantitestet, ami a glutamátsav-izoleucin neuropeptid/α-melanocita-stimuláló hormon C-terminális epitópjának bizonyult (NEI/αMSH). Mint a kutatók megjegyzik, ez a korábban még nem azonosított autoantigén diagnosztikai és terápiás célpont lehet a közeljövő fejlesztései során. A kutatók azt is kimutatták, hogy az MCH/POMC-neuronok festődését okozó szérumból származó tisztított IgG patkányok agykamrájába juttatva megzavarja a kísérleti állatok alvási mintázatát. A B és a C kötődési mintázat esetében további vizsgálatok szükségesek  az antigének azonosítása érdekében.

Az MCH-neuronok strukturális/funkcionális kapcsolatban állnak az orexin-neuronokkal, és egyre több vizsgálat igazolja szerepüket az alvás-ébrenlét szabályozásában. Az egyik POMC-sejttípus a táplálékfelvétel szabályozásában vesz részt, míg az MCH/POMC-rendszer együttesen az energiahomeosztázist szabályozza. A narkolepszia gyakran együtt jár metabolikus zavarokkal, narkolepsziában szenvedő betegeknél különösen magas az obezitás kockázata.

Egyik kötődési mintázat sem csak narkolepszia esetén jelent meg, azonban az egyéb alvászavartól szenvedők csoportjában szignifikánsan alacsonyabb arányban jelentkezett. Néhány egészséges kontroll is mutatta a három kötődési mintázat valamelyikét. A kötődési mintázatok és a páciensek klinikai profilja között, illetve a kötődési mintázatok és a vakcináció között nem lehetett összefüggést kimutatni. Mindazonáltal a kutatók hangsúlyozzák: a korábban még nem azonosított NEI/αMSH autoantigénnek szerepe lehet a narkolepszia és egyéb alvászavarok kialakulásában, továbbá vizsgálataik alapot szolgáltathatnak az autoantigének és a narkolepszia, valamint a többi alvászavar közötti kapcsolat feltárásához.