Minden rezisztens baktériumnak van egy Achilles-sarka

– A Trends in Microbiology című rangos nemzetközi folyóirat márciusi számában közzétett publikációjának témája a globálisan egyre égetőbb problémaként jelentkező antibiotikum-rezisztencia kérdésköréhez kapcsolódik. A naprakész témaválasztásban rejlik a sikeres kutatói pálya titka?

– Inkább talán abban, hogy jobban bírom a pofonokat. Számos kudarcot át kell élni egy-egy sikerhez, a továbblépéshez pedig kitartás kell. Nagyon fontos persze a témaválasztás is, a jó kérdésfelvetések. Nem trendeket próbálunk követni, hanem olyan kérdésekkel foglalkozunk, amikben benne rejlik a komoly áttörés lehetősége. Többségükből persze így sem lesz az, de 9–10 projektből 1 valóban komoly áttörést hoz. Az antibiotikum-rezisztens baktériumok gyógyszerérzékenységének kutatását például egy porlepte mikrobiológiai folyóirat 1952-ben megjelent cikke inspirálta.

– Ez a járulékos érzékenység jelensége, amiről egyre többet olvashatunk a szakirodalomban…

– Valóban. Mi olyan egyszerű ötletet vittünk sikerre, amit 1952-ben még csak a jelenség szintjén lehetett leírni. Sikerült igazolnunk a járulékos érzékenység jelenségének létezését: látjuk, hogy minden multidrug-rezisztens törzsnek van egy gyenge pontja, egy „Achilles-sarka”, vagyis ugyanaz a molekuláris mechanizmus, ami egy antibiotikum-csoportra ellenálló képességet biztosít, más vegyületekkel szemben éppen érzékennyé teszi a mikrobát. Megértettük ennek a molekuláris hátterét is. Az érzékenység részben attól függ, hogyan jut be az antibiotikum a bakteriális sejtbe, amire jó példa az aminoglikozidok hatásmechanizmusa. A velük szembeni védekezés egyik módja, hogy depolarizálódik a membrán, azaz megváltozik az elektromos töltöttsége, így a kationos aminoglikozid-molekulákból kevesebb juthat át rajta. A jelenség mellékterméke, hogy azok az effluxpumpák, amik az eredeti membrántöltést kihasználva távolítanak el más antibiotikumokat a sejtből, nem lesznek képesek a normál működésre – más típusú antibiotikumokat tehát nem tud úgy kipumpálni magából a sejt, ahogy az előbbi szerrel szembeni rezisztencia hiányában tudná. Szükségszerűen nincs tehát olyan „szuperbaktérium”, ami minden stresszkörülménnyel szemben egyformán ellenálló. Ez általánosan jellemző alapelv az élővilágban – a mi ötletünk az volt, hogy ezt az antibiotikum-kutatásban is megpróbáltuk kihasználni.

– Ez jó kiindulópontja lehet a gyógyszerkutatásnak…

– Pontosan. Amellett, hogy igyekszünk felhívni a klinikai mikrobiológusok figyelmét erre a jelenségre, számos olyan molekulával is kísérletezünk, amik a klinikumban leggyakrabban megjelenő multidrug-rezisztens fajokkal szemben potenciálisan hatásosak lehetnek. Több módosított természetes vegyületünk nagyon ígéretesnek tűnik a már kialakult rezisztencia megszüntetésére. Ha ezeket a meglévő antibiotikumokkal együtt lehetne alkalmazni, az egyféle megoldást adhatna a kórokozók antibiotikum-rezisztenciájának áthidalására.

– Evolúcióbiológusként gondolta volna, hogy ilyen területeken fogja a szaktudását kamatoztatni?

–  Az evolúció nagyon sok inspirációt adott ezekhez a kutatásokhoz; szerintem azért is újszerű a szemléletünk, mert én ebből a háttérből jövök. Ez persze azt is jelenti, hogy rengeteget kell kommunikálnom a klinikumban dolgozó szakemberekkel – mikrobiológusokkal, vegyészekkel, gyógyszerfejlesztőkkel. Számomra ez egy hosszú távú tanulási folyamat, amiben az evolúcióbiológia kulcsfontosságú kiindulópont.

– Ezek szerint más kutatási témáiban is ez adja az alapötletet?

– Igen. Foglalkozunk például metagenomikai kutatásokkal, amikor is azt vizsgáljuk, hogy a baktériumok milyen más fajoktól és hogyan tudnak géneket felvenni és beépíteni a saját genetikai állományukba. Ehhez a talajban vagy a bélrendszerben élő több ezer baktériumfaj teljes DNS-ét kinyerjük, és ebből a DNS-keverékből genetikai könyvtárat készítünk, amit összehozunk például az E. coli baktériummal. Meghatározott stresszkörülményt – például antibiotikum-tartalmú közeget – biztosítva megnézzük, hogy milyen géneket vesz fel a mikroba ahhoz, hogy ellenállóvá váljon. Döbbenetes tény, hogy a rezisztenciagének jelen vannak mind a talajban, mind a humán bélflórában – lényegében az állattenyésztésből kiinduló antibiotikum-szennyezés következményeként. Ezeket a rezisztenciagéneket tehát készen fel tudja venni egy élőlény, ha módja van rá, ami pedig a rezisztencia kialakulásának abszolút természetes rizikófaktora. Azzal is próbálkozunk, hogy megvizsgáljuk, lehetnek-e olyan molekulák, amikkel szemben az ellenálló képesség csak nagyon lassan vagy egyáltalán nem alakul ki.

– Létezhetnek ilyen „bombabiztos” gyógyszerjelöltek?

– Nem mondom, hogy egyáltalán nem alakul ki velük szemben rezisztencia, de jóval lassabban, mint a jelenleg alkalmazott antibiotikumokkal szemben. Ehhez próbálunk rendkívül ellenálló variánsokat kitenyészteni, és olyan molekulákat keresünk, amikkel szemben elvileg a lehető legkevésbé fejlődhet ki rezisztencia. Tehát már a kutatási fázis kezdetén azzal törődünk, hogy ha az adott vegyületből gyógyszer lenne, akkor mennyi ideig tudnánk hasznosítani. Olyan „piszkos” molekulákkal dolgozunk, amiknek több célpontja is van a bakteriális sejten belül, tehát egy olyan mutáció, amely egyetlen célponttal szemben biztosít védettséget, még nem jelent hatásvesztést. Csak olyan nagyon-nagyon ritka esetben következhet be rezisztencia, ha 3-4-féle, nagyon specifikus mutáció jelenik meg egyszerre, amire igen kicsi az esély. Ez egyfajta paradigmaváltás lehet az antibiotikum-kutatásban.

– Sikerei közül mire a legbüszkébb?

– A tudományos eredmények mellett a tanítványaimra vagyok nagyon büszke. Számomra a kutatások nagyon fontos része, hogy a szemléletemet átadjam, és olyan kutatói szabadságot biztosítsak a velem együtt dolgozó fiatal tehetségeknek, amelyben valóban ki tudnak teljesedni. Büszke vagyok arra is, hogy Magyarországon tudunk komoly tudományos eredményeket elérni, mert ez itthon sokszor jóval nehezebb, mint külföldön lenne.