A Crohn-betegség szövődményeinek előrejelzése

Az egyesült államokbeli, ausztrál, brazil és spanyol szerzők (Florian Rieder, Ian C. Lawrance, Andre Leite és Miquel Sans) együttműködésével készült, az Inflammatory Bowel Diseases című szaklapban megjelent áttekintő tanulmány (Predictors of Fibrostenotic Crohn’s Disease, Inflamm Bowel Dis 2011;17:2000–2007) összefoglalja az előrejelzés ma lehetséges módjait – a fibrosztenotizáló formára jellemző genetikai variánsok, klinikai fenotípusok és szerológiai markerek kimutatása –, illetve bemutatja a jelenleg rendelkezésünkre álló módszerek hatékonyságát. A tanulmány az interneten szabadon hozzáférhető.

A Crohn-betegség szövődményei

Habár a CD leggyakoribb kezdeti megjelenési formája a tisztán gyulladásos kórkép, amely nem jár sipolyképződéssel sem perforáló típusú komplikációkkal, a betegek több mint 70 százalékában a diagnózistól számított tíz éven belül megjelennek az említett szövődmények – szögezik le a szerzők. A szövődményes esetek egyharmada fibrosztenotizáló formában jelentkezik, ami a bélfal lumenének fokozódó beszűkülésével jár, és ezáltal bélelzáródás veszélyével fenyeget. Operációra Crohn-betegek esetén a sipolyok és a bélszűkület miatt kerül sor leggyakrabban. Az anasztomózis helyén a betegség az esetek döntő részében újra megjelenik, és a szűkület is gyakran visszatér.

Jelenleg nem tudjuk megmondani, hogy melyik betegben alakul ki a fibrosztenotizáló forma. Ha képesek lennénk kiszűrni a veszélyeztetett pácienseket, speciális utánkövetést és intenzív obszervációt biztosíthatnánk a számunkra. A veszélyeztetett pácienseknél el lehetne kerülni a betegséget rontó egyéb gyógyszerek, így például a nemszteroid gyulladásgátlók szedését, valamint hatásosabban lehetne érvelni egyes, a betegséget súlyosbító környezeti faktorok, például a dohányzás ellen. 

A végső cél mindazonáltal a CD természetes lefolyásának a megváltoztatása, hogy elkerülhessük a fibrosztenózis kialakulását, amire az immunszuppresszív kezelés korai bevezetése lehetőséget nyújthat. Azért is szükséges azonban a nagyobb kockázatú személyek azonosítása, mert az immunszuppresszív kezelés - azon túl, hogy drága – fokozottan hajlamosíthat fertőzésekre, így fontos a várhatóan jóindulatú betegséglefolyású betegek  felesleges kezelésének elkerülése. Sajnálatos módon, jelenleg nem rendelkezünk specifikus antifibrotikus terápiával.

Az intesztinális fibrózis előrejelzése: jelen lehetőségeink

Genetikus variánsok

Hajlamosító, illetve betegségmódosító gének

Genetikai tényezők alkalmazása a kockázat becslésére nagyon vonzó, mivel stabilak, a betegséglefolyás módosulásai nem érintik őket, jóval a betegség kialakulása előtt már fennállnak. Az első, CD-re hajlamosító gén, a NOD2/CARD15 felfedezése komoly reményeket keltett, annál is inkább, mert ez a gén ráadásul a betegség klinikai jellegzetességeivel is bizonyos kapcsolatot mutat (ilealis lokalizáció, sztenotizáló forma).

Az Európai Bizottság által finanszírozott multicentrikus IBDchip-vizsgálat célja, hogy keresse a genetikai tényezők szerepét a betegség fenotípusának és a terápiás válasznak a kialakításában. A vizsgálat 1528 Crohn-beteg fogékonysági génjeinek és betegség-fenotípusának összefüggéseit kutatja immár több mint tíz éve.

Napjainkban teljes genom-asszociációs vizsgálatokkal több mint hetven CD-fogékonysági gént fedeztek fel. A további IBD-re hajlamosító gének (DLG5, OCTN-1, ATG16L1, IL23R) felfedezése azonban nem vitt közelebb a probléma megoldásához. A NOD2-n kívül a JAK2 gén ilealis lokalizációval való kapcsolatát sikerült még kimutatni.

Elképzelhető, hogy a jövőben a metalloproteinázok genetikai variánsai is segítségünkre lesznek a veszélyeztetettek kiszűrésében, hiszen a metalloproteinek valószínűleg kulcsszerepet játszanak az abnormális fibrogenezisben és a bélszűkület kialakításában.

Klinikai prediktív tényezők

Sajnálatos módon, a klinikai vizsgálatok számos különböző definíciót használnak, és különböző faktorokat vesznek figyelembe, ezért ezek gyakran nehezen vethetők össze.

A nagy beteganyagot feldolgozó, hosszú távú követésen alapuló tanulmányok alapján egyre több adatunk van arra vonatkozóan, hogy megítéljük, melyik betegnél várható súlyosabb, szövődményes betegséglefolyás.

A diagnózis idején vizsgálható klinikai prediktív tényezők

Fokozott kockázatúak azon betegek, akiknél a betegség fiatal korban (40 éves kor előtt) indult, már a diagnózis felállításakor szteroid-kezelésre szorultak, a betegségük már kezdetben perianális fisztulaképződéssel jár; esetükben >90% a súlyos, szövődményes lefolyás valószínűsége. Ugyancsak rossz prognózist jelent a kezdeti stricturaló forma, valamint a jelentős (>5 kg) testsúlycsökkenés.

Későbbi klinikai prediktív tényezők

A korai immunszuppresszív szer, illetve anti-TNF szer iránti igény súlyosabb betegség-fenotípusra utal, de ugyanakkor ezek a kezelések reményeink szerint csökkenthetik a későbbi szövődmények kockázatát.

Prediktív tényezők, bármely időpontban

Fokozott kockázatot jelent a vékonybél-lokalizáció, amely szintén a komplikáltabb betegséglefolyás és a nagyobb műtéti valószínűség előrejelzője.

A dohányzás fontos rizikófaktor, amely súlyosabb, szövődményes lefolyásra és ismételt sebészi reszekcióra hajlamosít.

Sajnos olyan klinikai módszerünk nincs, ami a várhatóan szövődményes betegséglefolyáson belül a fibrostenoticus lefolyásra való hajlamot előre mutatná.

A klinikai és a genetikai jelek sokszor nem prediktívek, pusztán a szövődmények megjelenését jelzik, ráadásul általában csak akkor szolgáltatnak információt, amikor a sebészeti beavatkozáson kívül már nincs más terápiás lehetőségünk. A fibrózisra utaló genetikai jelek ráadásul csak az érintett páciensek egy csoportjában fedezhetők fel, és ugyanazok a genetikai jelek olyan páciensekben is megfigyelhetők, akiket nem érint a fibrózis. Nagy szükség lenne tehát specifikusabb markerekre. 

Mágneses rezonanciavizsgálat (MRI)

Az MRI-vel történő bélfalvékonyodás-mérés és a bélfal szignálintenzitásának mérése együttesen nagy pontosságal jelzi a betegség súlyosságát. A presztenotikus dilatáció a folyamat krónikus fennállását jelzi, valamint azt, hogy a beteg kevésbé reagál a gyógyszeres kezelésre, és nagyobb a valószínűsége a műtétes beavatkozásnak. Mindezek azonban nem előrejelzik a fibrózis kialakulását, pusztán a klinikai tünetek megjelenésénél korábbi stádiumban hívják fel arra a figyelmet. 

Szerológiai markerek

Bíztató prediktív faktorok a szerológiaiak, melyek közül a fontosabbak:

Mikrobiális peptidek ellen képződő antitestek

Anti-Saccaromyces cerevisiae-antitest (ASCA), Pseudomonas-associated sequence I2 (anti-I2) antitest, anti-outer membrane porcin C (OmpC) Escherichia coli fehérje elleni antitest, glycan markerek: ACCA, ALCA, AMCA, Anti-L, Anti-C, és még további antitestek. Az ASCA-pozitivitás vékonybél-betegséggel és fibrostenoticus betegséggel társul leggyakrabban, sőt a gyakoribb műtéti igényt is jelzi. Az anti-glycan markerek (az ALCA kivételével) szövődményes betegség kockázatát jelzik, de ez lehet sztenotizáló vagy fisztulózus betegség is. Az anti-glycan antitestek vonatkozásában kvantitatív összefüggés is kimutatható, az immunválasz erőssége előrejelzi a komplikált betegséglefolyást és az operáció szükségességét.

C-reaktív protein (CRP)

A CRP szerepét meglepően kevesen vizsgálták, pedig használható prediktív tényező: egy populációs alapú norvág tanulmányban a diagnóziskor mért emelkedett CRP-szint vékonybél-lokalizációjú esetekben szignifikáns összefüggést mutatott az öt éven belüli bélreszekció szükségességével. 

Extracellularis Matrix (ECM) Proteinek

Kézenfekvőnek tűnik, hogy egy fibrotikus folyamatban az ECM, illetve a kollagének szerepét gyanítjuk. Az extracelluláris mátrixfehérjék közül az I-es és a III-as típusú kollagén vesz részt az intesztinális fibrogenezisben, azonban az ilyen irányban végzett vizsgálatok semmiféle következetes, illetve hasznosítható eredménnyel nem szolgáltak.

A szöveti kollagén mennyiségének in vivo mérésére alkalmas új módszerek (pl. a „magnetization transfer magnetic resonance imaging, mtMRI) a fibrózis előrehaladásának tanulmányozására adnak lehetőséget. 

A tanulmány zárásaként a szerzők kiemelik, hogy az előrelépéshez jobban meg kell ismerni az intesztinális fibrózis természetes lefolyását, a sztenotikus tünetek megjelenéséhez szükséges időt, a kiújulást, az új, antifibrotikus szerek hatékonyságát, valamint a fibrózist jelző prediktív tényezőket. A retrospektív tanulmányok után prospektívekre van szükség, az összes eddig megismert vagy gyanúsított prediktív tényező tanulmányozásával.

(forrás: Predictors of Fibrostenotic Crohn’s Disease, Inflamm Bowel Dis 2011;17:2000–2007)