Miért nem válnak be az Alzheimer-kór ígéretesnek látszó gyógyszerei?
Alig több mint egy hete a semagacestat csatlakozott azoknak a gyógyszereknek a hosszú sorához, amelyekről azt remélték, hogy jó hatásúak lesznek Alzheimer-kórban, azonban a fázis III vizsgálatok során e remények füstbementek.
A semagacestat egy γ-szekretáz gátló, amelynek a β-amiloid fehérje szintézisének utolsó lépésében van szerepe (a β-amiloid fehérje aggregátumai alkotják az Alzheimer-kórra jellegzetes plakkokat az agyban). Egy nemrégiben a Lancet Neurology-ban megjelent áttekintés összefoglalta az Alzheimer-kór ellenes gyógyszerek fejlesztésével kapcsolatos problémákat, amit éppen az indokolt, hogy sok gyógyszer hatásossága nem igazolódott be a fázis III vizsgálatokban. Nagyon ígéretesnek látszott például a latrepirdin, de az ez év márciusi CONNECTION vizsgálatban nem találtak különbséget a latrepidint kapó és a kontroll betegek között. Ugyanígy hatástalannak bizonyult a tramiprosat és a tarenflurbil is.
Hasonló a helyzet sok más neurológiai betegség esetében is, például stroke-ban, szklerózis multiplexben és Parkinson-kórban: az állatkísérletekben és a kezdeti humán vizsgálatokban nagy reményeket keltő szerek vizsgálatát a későbbi fázisokban hatástalanságuk miatt megszakítják. Vajon miért jutnak el egyáltalán ezek a szerek a késői fázisú vizsgálatokig?
Egy metaanalízis arra utalt, hogy bizonyos állati modellek nem alkalmasak a hatásosság felmérésére. Ennek egyik oka az lehet, hogy az állatkísérletek során módszertani hibákat követnek el, vagy pedig olyan modelleket alkalmaznak, amelyekben a betegség patogenezise más, mint az emberekben. Egy másik metaanalízis azt mutatta ki, hogy azokat az állati vizsgálatokat, amelyekben nem mutatkozik hatás, kisebb eséllyel publikálják. Ez a publikációs torzítás ahhoz vezet, hogy túlbecsülik az adott szer hatását.
Optimális kezelési időpont
A jelenlegi kezelések célcsoportját azok az Alzheimer-kóros betegek alkotják, akiknek már tüneteik vannak. Elképzelhető, hogy ilyenkor már irreverzibilis változások következtek be, és túl késői a kezelés. A kezelés optimális időpontja valószínűleg akkor lenne, amikor még nincs emlékezetzavar és szöveti károsodás, ezt azonban állatokban nehéz modellezni. Vagyis azonosítani kellene azokat a személyeket, akikben nagy a valószínűsége az Alzheimer-kór kialakulásának, vagy a genetikai prediszpozíció alapján, vagy biomerkerek mérése révén. (Nemrég számoltak be arról, hogy ilyen biomerker lehet a liquorban mért β1–42 -amiloid és a foszforilált τ fehérje keveréke.)
Forrás: Why are drug trials in Alzheimer's disease failing? Editorial. The Lancet, 2010, 376: 658.
